Czy można zastosować „jakiś NLPZ” albo „jakiś lek przeciwbólowy”? – konsekwencje złych decyzji terapeutycznych

Z tego tekstu dowiesz się:

• dlaczego wybór NLPZ lub innego leku przeciwbólowego nie powinien być przypadkowy i od jakich cech pacjenta oraz bólu powinien zależeć
• jakie znaczenie przy wyborze NLPZ mają wielochorobowość, wielolekowość, wiek pacjenta i niewydolności narządowe
• jak objętość dystrybucji leku wpływa na jego penetrację do tkanek i skuteczność działania przeciwbólowego oraz przeciwzapalnego
• dlaczego przy stosowaniu NLPZ trzeba uwzględniać funkcję nerek oraz choroby układu sercowo-naczyniowego
• jakie znaczenie przy wyborze konkretnego NLPZ mają jego szlak metaboliczny i możliwe interakcje z innymi lekami
• dlaczego u pacjentów z wielochorobowością wybór leku przeciwbólowego powinien być indywidualizowany i uwzględniać całość stosowanej farmakoterapii

Streszczenie

Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz leki przeciwbólowe to jedne z najczęściej stosowanych grup leków, nie tylko wśród osób starszych. Wybór leku przeciwzapalnego nie może być dziełem przypadku, a wybór leku przeciwbólowego musi uwzględniać rodzaj bólu, mechanizm jego powstawania oraz stopień jego nasilenia. Niewłaściwa decyzja terapeutyczna może prowadzić do poważnych powikłań, w tym uszkodzenia nerek, działań niepożądanych ze strony układu sercowo ‑naczyniowego, a przede wszystkim – do nieskutecznej farmakoterapii. Konsekwencją złych decyzji terapeutycznych może być również pojawienie się istotnych klinicznie interakcji lekowych, przede wszystkim u pacjentów z wielochorobowością, a więc i z wielolekowością. Koniecznością jest zatem indywidualizacja farmakoterapii i niedobieranie „jakiegokolwiek” leku przeciwzapalnego czy przeciwbólowego.

Słowa kluczowe

NLPZ, paracetamol, metamizol sodu, cytochrom P450

Wyniki przeprowadzonych analiz wskazują, że jedną z najczęściej stosowanych grup leków OTC przez polskich pacjentów są między innymi niesteroidowe leki przeciwzapalne, a najbardziej popularną metodą łagodzenia wielu dolegliwości „na własną rękę”, bez konsultacji z lekarzem, jest samoleczenie. Takie postępowanie często generuje wiele błędów we wdrożonej farmakoterapii. Rozwiązaniem tego problemu są odpowiednio wczesne konsultacje z lekarzem lub farmaceutą z zakresu przyjmowania odpowiednich dawek leków oraz dopuszczalnych i nieszkodliwych połączeń lekowych. Niestety, leki z grupy NLPZ są dostępne nie tylko w aptekach, ale także w marketach spożywczych oraz na stacjach benzynowych, czyli w miejscach, w których warunki ich przechowywania nie są monitorowane i gdzie pacjent jest pozbawiony możliwości konsultacji ze specjalistą.

Odpowiedź wydaje się prosta – wybór leku musi uwzględniać profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, mechanizm powstawania bólu, jego lokalizację, natężenie oraz cechy pacjenta u którego dany lek ma zostać zastosowany. Wybór leku nie może być przypadkowy, a „jakiś” NLPZ często nie przyniesie oczekiwanego efektu. Personalizacja przy wyborze stosowanego leku to bardzo istotny aspekt, który zawsze musi być uwzględniony, nie tylko aby poprawić jakość życia pacjenta, ale także aby zmniejszyć ryzyko sensytyzacji i hiperalgezji wtórnej, co wiąże się z chronifikacją bólu. Co więcej, większa część pacjentów z bólem, która wymaga stosowania leków z grupy NLPZ to osoby z wielochorobowością oraz wynikającą z niej wielolekowością. Leki stosowane w celu leczenia innych jednostek chorobowych mogą modyfikować działanie przeciwbólowe oraz przeciwzapalne stosowanego NLPZ, a także zwiększać ryzyko występowania klinicznie istotnych interakcji lekowych. Zatem w przypadku pacjenta z wielochorobowością, każda modyfikacja farmakoterapii (związana na przykład z dołączeniem leku z grupy NLPZ) musi odbywać się w kontekście chorób współistniejących, co w praktyce oznacza, że defragmentacja wielochorobowości jest poważnym błędem – tabela 1 [1]. Kolejnymi czynnikami koniecznymi do uwzględnienia w wyborze najbardziej skutecznego i bezpiecznego leku są wiek pacjenta oraz niewydolności narządowe. Pacjenci w starszym wieku o wiele częściej cierpią z powodu dolegliwości bólowych, w leczeniu których stosowane są właśnie NLPZ, metamizol sodu czy paracetamol. Co do tego ostatniego, należy pamiętać, że nie w każdej sytuacji możliwe jest zastąpienie NLPZ paracetamolem. Będzie on nieskuteczny oczywiście w bólu zapalanym, ale także
w bólu trzewnym. Ostatnie z zaleceń nie rekomendują również stosowania paracetamolu jako leku przeciwbólowego u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową [2].

Oczywiście, że tak – wartość między innymi tego parametru farmakokinetycznego determinuje skuteczność przeciwbólową, a zwłaszcza przeciwzapalną NLPZ. Objętość dystrybucji, definiowana jako hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której podany lek po równomiernym rozmieszczeniu osiągałby takie samo stężenie jak we krwi, to parametr farmakokinetyczny charakteryzujący dystrybucję leku w ustroju. W praktyce, jeśli jego wartość wynosi < 7 l (ok. 10% masy ciała) – oznacza to, że lek ulega dystrybucji jedynie w łożysku naczyniowym; Vd = 7-20 l (ok. 30% masy ciała) – oznacza przenikanie leku do przestrzeni pozanaczyniowej i rozmieszczeniu go w płynach pozakomórkowych; Vd = 20-40 l (ok. 60% masy ciała) – oznacza, że lek ulega rozmieszczeniu w całkowitej wodzie organizmu, natomiast kiedy Vd przyjmuje wartość > 40 l, oznacza to, że lek w znacznym stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi oraz ulega dystrybucji do tkanek obwodowych i może być tam kumulowany. Parametr ten ma szczególne znaczenie kiedy istotnymi elementami wyboru NLPZ jest penetracja leku do tkanek obwodowych objętych procesem zapalnym oraz czas przebywania leku w tych tkankach (im wyższa wartość Vd, tym lepsza penetracja leku do kompartmentów obwodowych), tych w których toczący się proces zapalny jest bezpośrednią przyczyną nocycepcji – tabela 2 [3].

Wśród wielu działań niepożądanych, do których może prowadzić częste stosowanie NLPZ możemy wyróżnić między innymi zaburzenia czynności nerek. Pomimo, że leki z tej grupy należą do relatywnie bezpiecznych leków, to stosowanie ich bez kontroli, w szczególności u pacjentów z hipowolemią, nefropatią, cukrzycą, chorobami układu sercowo-naczyniowego, czy u pacjentów geriatrycznych oraz u pacjentów stosujących leki o potencjale nefrotoksycznym, może prowadzić do nerkowych działań niepożądanych – tabela 3 [4]. Wśród nich można wyróżnić: śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra martwica cewek, ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, martwica brodawek nerkowych oraz bezobjawowa dysfunkcja nerek.

W tym miejscu należy przypomnieć, że ostatnie lata to wzrost zapadalności na choroby układu sercowo-naczyniowego, a zatem wybór NLPZ musi uwzględniać pacjentów również z tymi chorobami. Warto zatem pamiętać, że u pacjentów, którzy przyjmują kwas acetylosalicylowy (w dawkach przeciwpłytkowych) nie dochodzi do interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania ketoprofenu jak i deksketoprofenu. Lekami charakteryzującymi się niskim ryzykiem interakcji z lekami przeciwpłytkowymi są koksyby oraz nimesulid. Diklofenaku oraz aceklofenaku nie zaleca się stosować u pacjentów po przebytym udarze, ostrych zespołach wieńcowych, z chorobą wieńcową oraz z niewydolnością serca.

W przypadku podejmowania decyzji o wyborze konkretnego NLPZ należy również pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych, które mogą wystąpić. Zasada ta wydaje się oczywista, jednak nie zawsze o niej pamiętamy i zestawiamy na przykład NLPZ z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), choć tych połączeń powinniśmy unikać w praktyce. Istotne klinicznie interakcje wynikają z faktu hamowania przez NLPZ aktywności izoenzymów cytochromu P450, które biorą udział w metabolizmie różnych leków, w tym przeciwdepresyjnych – tabela 4 [5].

Przy wyborze odpowiedniego leku należy pamiętać, że niektóre leki z grupy NLPZ mają inny szlak metaboliczny niż większość substancji należących do tej grupy (na przykład ketoprofen jest głównie sprzęgany z kwasem glukuronowym, a tylko w minimalnym stopniu metabolizowany przez izoenzymy CYP), co oczywiście zmniejsza ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji z innymi stosowanymi lekami. Ze względu na ryzyko interakcji farmakokinetycznych nie wolno kojarzyć celekoksybu z tramadolem. Celekoksyb to inhibitor CYP2D6, a zatem w wyniku wspomnianego połączenia dochodzi do zahamowania metabolizmu tramadolu do jednego z metabolitów (O-demetylotramadolu) odpowiedzialnego za analgetyczny efekt opioidowy, czego skutkiem będzie brak poprawy w kontroli bólu, a także wzrost ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów na skutek zwiększenia aktywności serotoninergicznej tramadolu. Zasady dotyczące stosowania NLPZ z inhibitorami pompy protonowej (PPI) to obszerny temat, który nie będzie poruszany w tym tekście, ale w tym miejscu warto wspomnieć, że jeśli mamy do czynienia z pacjentem, który przyjmuje diklofenak, indometacynę, meloksykam, celekoksyb, ibuprofen lub naproksen i jest pacjentem wymagającym (zgodnie z obowiązującymi standardami) jednoczesnego podawania PPI, to nigdy nie powinien być to omeprazol ani esomeprazol. Zarówno pierwszy jak i drugi lek to silny inhibitory CYP2C9 oraz CYP2C19, a zatem prowadzą do zahamowania metabolizmu wspomnianych NLPZ (w przypadku ich stosowania w dawkach zbliżonych do dawek pułapowych) [6].

NLPZ to jedna z najczęściej stosowanych grup leków. Ich wybór nigdy nie może być przypadkowy i nigdy nie można zlecić stosowania „jakiegoś” NLPZ czy innego leku przeciwbólowego. Wybór zawsze musi uwzględniać profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, miejsce lokalizacji bólu, jego mechanizm oraz natężenie, a także całościowy obraz pacjenta (bez jego fragmentacji). Znaczna część pacjentów, którzy wymagają stosowania NLPZ, to pacjenci wielochorobowi, a zatem przyjmujący wiele leków, które mogą zmieniać profil działania stosowanego NLPZ oraz zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych. Wybór leku musi być zatem jak najbardziej zindywidualizowany.

1. Woroń J, Siwek J, Wojtasik-Bakalarz K, Gupało J.: Interakcje leków stosowanych w farmakoterapii bólu, aspekty wyłącznie praktyczne. Medical Education; Warszawa; 2024.
2. Aoki T, Narumiya S.: Prostaglandins and chronic inflammation. Trends in Pharmacological Sciences. 2012; 33: 304-11.
3. Davies NM, Skjodt NM. Choosing the right nonsteroidal anti-inflammatory drug for the right patient: a pharmacokinetic approach. Clinical Pharmacokinetics. 2000; 38(5); 377-92.
4. Koffeman AR, Valkhoff VE, Celik S, et al. High-risk use of over-the-counter non-steroidal anti-inflammatory drugs: a population-based cross-sectional study. Br. J. Gen. Pract. 2014; 64(621): 191-198.
5. Woroń J, Siwek M, Wasik A.: Interakcje leków w psychiatrii. Asteriamed, Gdańsk 2019.
6. Pietrzak A.: Zasady stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych z inhibitorami pompy protonowej. Polish Journal of Surgery. 2023; 95(3); 66-73.